作者：马成龙 杨佩峰
2022年6月1日，国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）发布《2021年度药品审评报告》，2021年国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）共受理注册申请11658件，同比增长13.79%，评审结论为不批准/建议不批准的注册申请为542件，其中183件主要存在申报资料无法证明申请注册药品的安全性、有效性或质量可控性等缺陷问题。
药物临床试验直接关系着药物的安全性问题，需经审批方可开展。药物临床试验期间，因各种原因，申办者可能需要变更临床试验方案中的相关内容。此外，在出现安全性问题或者其他风险时，及时调整临床试验方案也属于申办者的法定职责，但长久以来，对临床试验期间方案变更如何合规却并无指导原则。
而与此同时，WHO正在对我国疫苗NRA进行评估，2021年12月8日CT板块中期评估会议上，WHO专家也明确询问并要求提供我国疫苗监管技术体系中对于临床试验期间方案变更评估的技术标准。[2]有鉴于此，2022年6月23日，药审中心组织制定并发布了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》（以下简称“《指导原则》”），用以指导申办者更好地开展临床试验期间方案变更的安全性评估及相关工作，完善我国药物（包括疫苗）临床试验安全风险监管技术体系。本文将结合药物临床试验质量管理相关法律法规，选取《指导原则》中的亮点内容进行简析。
一、 药物临床试验概述
根据《药物临床试验质量管理规范》（“GCP”）第十一条规定，临床试验是指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。
在申请药品上市注册前，申请人应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后，提出药物临床试验申请的，由药审中心受理和评审。如药审中心同意或者视为同意开展的，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。而在开展之前，应当经伦理委员会审查同意。
二、 药物临床试验的各方主体及职责
药物临床试验通常涉及诸多主体：申办者、合同研究组织（“CRO”）、临床试验机构、研究者、伦理委员会、受试者、独立的数据监查委员会（“DMC”）、监查员、稽查员。根据《药品管理法》、GCP等规定，相关主体在药物临床试验中的定位及职责等如下表所示。
主体 | 定位 | 职责 |
申办者 | 负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费 | 1. 建立临床试验的质量管理体系； 2. 申请临床试验批件； 3. 制定临床试验方案和研究者手册； 4. 选择研究者和临床试验机构； 5. 发现安全性问题或者其他风险时及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药监局报告； 6. 监督CRO； 7. 给予受试者和研究者补偿或者赔偿； 8. 向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律及经济上的保险或保证，并与临床试验的风险性质和风险程度相适应，但不包括研究者和临床试验机构自身过失所致的损害； 9. 承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用及补偿； 10. 免费向受试者提供试验用药品，支付与临床试验相关的医学检测费用； 11. 试验用药品的制备、包装、标签和编码应符合要求； 12. 明确试验记录的查阅权限； 13. 负责试验用药品的安全性评估； 14. 按照要求和时限报告药物不良反应； 15. 制定监查计划、监查标准操作规程并实施； 16. 制定稽查规程并确保实施； 17. 保证临床试验的依从性； 18. 定期提交研发期间安全性更新报告； 19. 确认有保存临床试验必备文件的场所和条件，并依法定期限保存。 |
CRO | 受申办者委托，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务 | 对申办者的要求，适用于承担申办者相关工作和任务的CRO |
临床试验机构 | 开展药物临床试验的机构[3] | 1. 具备相应资质与要求、具有完成试验的必要条件； 2. 在临床试验和随访期间，对于受试者出现与试验相关的不良事件，保证受试者得到妥善的医疗处理； 3. 对申办者提供的试验用药品有管理责任； 4. 确认有保存临床试验必备文件的场所和条件，并依法定期限保存。 |
研究者 | 实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人 | 1. 具备相应资质与要求、具有完成试验的必要条件； 2. 给予受试者适合的医疗处理； 3. 临床试验实施前，应当获得伦理委员会的书面同意；未获得伦理委员会书面同意，不能筛选受试者； 4. 应当向伦理委员会提供伦理审查需要的所有文件； 5. 遵守试验方案； 6. 管理申办者提供的试验用药品； 7. 实施知情同意，应当遵守赫尔辛基宣言的伦理原则； 8. 试验的记录和报告符合法定要求，包括确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得的等； 9. 严重不良事件立即向申办者书面报告； 10. 提前终止或者暂停临床试验时，及时通知受试者，给予受试者适当治疗和随访，并根据规定向有关主体汇报、提供详细书面说明； 11. 提供试验进展报告； 12. 确认有保存临床试验必备文件的场所和条件，并依法定期限保存。 |
伦理委员会 | 通过独立审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件，确保受试者的权益、安全受到保护 | 1. 审核和监督药物临床试验研究者的资质，监督药物临床试验开展； 2. 应当审查的文件包括：试验方案和试验方案修订版；知情同意书及其更新件；招募受试者的方式和信息；提供给受试者的其他书面资料；研究者手册；现有的安全性资料；包含受试者补偿信息的文件；研究者资格的证明文件；履行其职责所需要的其他文件；可以要求提供知情同意书内容以外的资料和信息； 3. 保留伦理审查的全部记录，至少保存至临床试验结束后5年。 |
受试者 | 参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者 | 1. 有权获知临床试验的目的和风险等详细情况，自愿签署知情同意书； 2. 隐私和其相关信息受到保护和保密； 3. 可以无理由退出临床试验。 |
DMC | 申办者可以根据项目需求而建立独立DMC，以定期评价临床试验进展，包括安全性数据和重要的有效性终点数据 | 1. 应有书面工作流程，保存所有相关会议记录； 2. 安全性监查、有效性监查、试验操作质量监查、试验设计调整建议等； 3. 可以建议申办者是否可以继续实施、修改或者停止正在实施的临床试验，是否被接受则由申办者决定。 |
监查员 | 由申办者委派，监督临床试验进展 | 1. 执行申办者制定的监查标准操作规程； 2. 可以依法查阅受试者的原始医学记录以及与试验有关的记录； 3. 履行监查职责，确保临床试验按照试验方案正确地实施和记录； 4. 在临床试验前确认研究者具备资质和资源来完成试验，临床试验机构具备完成试验的适当条件； 5. 核实临床试验过程中试验用药品； 6. 核实研究者在临床试验实施中对试验方案的执行情况； 7. 核实研究人员履行试验方案和合同中规定的职责； 8. 核对病例报告表录入的准确性和完整性，并与源文件比对； 9. 确认不良事件按照相关法律法规、试验方案、伦理委员会、申办者要求在规定期限内进行了报告； 10. 确认研究者是否按照规范保存了必备文件； 11. 对偏离试验方案、标准操作规程、相关法律法规要求的情况，及时与研究者沟通，并采取适当措施防止再次发生； 12. 每次监查后应及时书面报告申办者。 |
稽查员 | 由申办者委派，评估临床试验的实施和对法律法规的依从性 | 1.可以依法查阅受试者的原始医学记录以及与试验有关的记录； 2. 实施稽查规程； 3. 稽查过程中观察和发现的问题应有书面记录。 |
三、药物临床试验期间方案变更的责任主体和适用范围
如上所述，在药物临床试验期间，申办者可能需要或者负有职责去变更临床试验方案中的相关内容。在既有监管体系中，药物临床试验期间方案变更的监管规则由《药品注册管理办法》第二十九条确立，申办者对临床试验期间方案变更是否影响受试者安全进行评估，影响受试者安全的需提出补充申请，不影响受试者安全的可直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。GCP第十二条亦规定了伦理委员会应当审查试验方案修订版。不过，此前的监管规则多为程序性内容，缺乏如何评估的指导，随着《指导原则》的发布，如何评估将有据可依。
1. 责任主体
根据《指导原则》，药物临床试验期间方案变更是指药物临床试验期间，因各种原因，需要对药品审评机构已批准或经沟通交流认可的临床试验方案内容进行修改或完善。
就其责任主体而言，《药品注册管理办法》第二十九条已规定药物临床试验期间发生药物临床试验方案变更的，申办者应当充分评估对受试者安全的影响。《指导原则》则进一步确认了申办者应承担临床试验方案变更的主体责任，强调申办者应全面、深入评估临床试验期间方案变更的必要性和科学合理性，评估方案变更对受试者安全的影响。
2. 适用范围
我国药品监管体系中，药品注册系按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理，同样地，《指导原则》亦适用于中药、化药、生物制品（含疫苗）相关的临床试验方案变更。 药物临床试验的研究是对药物安全性、有效性、质量可控性的研究。根据《指导原则》的列举，在药物临床试验期间，可能出现需要变更临床试验方案内容的相关情形主要包括如下四类：
(1) 发现药物新的安全性问题或潜在安全风险，如临床或非临床研究中新的安全性数据与信息等，需要及时对临床试验安全性研究相关内容进行修改或完善；
(2) 需要对临床试验有效性研究相关内容进行修改或完善；
(3) 为了提高临床试验实施效率，需要修改试验方案中相关内容；
(4) 其他如变更联系人、联系方式等一般不涉及试验方案设计的变化。
值得注意的是，对于临床试验期间改变剂型、给药途径、新增适应症以及增加与其他药物联合用药等情形，不属于方案变更管理范畴，而应按相关要求提出新的临床试验申请。
四、药物临床试验期间方案变更的分类监管和流程
临床试验实施的必要条件是预期的获益大于风险，保护受试者的安全尤为重要。根据《药品管理法》第一百二十七条，药物临床试验期间发现存在安全性问题或其他风险，申办者未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，或者未向药监局报告的，将被责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。根据《药品注册管理办法》第九十二条，如果药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的，则药品注册申请将不被批准。药品临床试验期间方案变更的监管重点亦在于是否以及如何影响受试者安全。
（一）变更分类：实质性变更和非实质性变更
根据临床试验方案变更对于受试者安全风险、试验科学性以及数据可靠性的影响程度，尤其是可能产生的不利影响，《指导原则》将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更，并对此设置了不同的实施流程。
实质性变更是指对于临床试验受试者的安全性、试验的科学性、试验数据的可靠性可能产生显著性影响的变更。非实质性变更指对于临床试验受试者的安全性、试验的科学性、试验数据的可靠性不会产生显著性影响的变更。具体如何区分，《指导原则》举例说明了十多种情形，不过并未涵盖和穷尽所有情况，对于未列明情形，申办者仍需根据原则性要求全面、深入分析具体问题。
（二）流程梳理
1. 方案变更前：安全风险评估
在临床试验方案变更之前，申办者首先需要明确变更的原因、内容和程度，从受试者的安全风险、临床试验科学性以及临床试验数据产生的可靠性三个要点进行评估，判断变更的性质，区分是实质性变更还是非实质性变更。而如果是实质性变更，则需进一步评估是否会显著增加临床试验受试者安全风险。
《指导原则》不仅举例说明了变更的类别，也列明了申办者评估的因素，以指导申办者科学合理地评估临床试验方案变更对于受试者安全风险的影响，同时也申明了针对复杂或疑难方案变更情形，申办者可向评审中心提出相应类别的沟通交流申请。
2. 方案变更的伦理审查
临床试验方案变更亦需严格遵守伦理审查的规定与要求，应当提交并通过伦理委员会的审查。
3. 方案变更实施的前置程序
根据变更的性质及对受试者安全风险的影响，方案变更实施之前需要开展如下流程：
(1) 如果属于可能显著增加受试者安全风险的实质性变更，则应当根据《药品注册管理办法》第二十九条等规定提出补充申请；
(2) 对于其他的实质性变更，如为确证性临床试验方案的变更[4]，则应当向药审中心提出沟通交流申请；若为其他阶段临床试验方案的变更，申办者认为必要的，可以向药审中心提出沟通交流申请；
(3) 对于非实质性变更，经伦理审查同意或备案后，即可实施。
4. 方案变更的公示
根据现行监管体系，已取得药监局临床试验批件并在我国进行的临床试验均需在药物临床试验登记与信息公示平台进行临床试验登记与信息公示，这一要求同样适用于方案变更，申办者需按照要求在此平台更新信息，并在《研发期间安全性更新报告》（DSUR）中汇总报告。
五、小结
临床试验是药物上市注册中的关键阶段，于申办者而言也是风险极高、投入巨大。在《指导原则》发布之前，药物临床试验方案变更的监管规则中欠缺对申办者如何评估的指导，《指导原则》填补了此规则的空白，从责任主体、适用范围、变更性质、变更流程、评估要点等层面为申办人提供了具体指引。在后续使用过程中，相关指导必然会不断补充与完善！
注：
[2]详见《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）起草说明。
[3]根据现行《药品管理法》及《药物临床试验机构管理规定》，药物临床试验机构实行备案制，可以在国家药品监督管理局数据查询系统中查询机构名单。
[4]根据《药物临床试验的一般考虑指导原则》，确证性临床试验是为了进一步确证探索性临床试验所得到有关研究药物有效和安全的初步证据，其目的在于为获得上市许可提供足够的证据。确证性临床试验通常发生在Ⅲ期临床试验，但在Ⅱ期临床试验、Ⅳ期临床试验也可能但较少进行。